Exossomas na área de restauração capilar
Alessandro Alarcão
Gabriela Higino de Souza
A comunicação intercelular é alvo de pesquisa tanto pelo potencial diagnóstico e terapêutico frente aos processos fisiológicos e patológicos do organismo, quanto para uma melhor elucidação desses processos. A sincronização de células distintas em momentos distintos para a realização de um processo in vivo requer grande quantidade de vias coordenadas de sinalização e resposta. A transmissão das informações deve ocorrer entre células próximas e distantes.
Por volta de 1940, a comunidade científica se deparou com a descoberta dos exossomas (EXM). Contudo apenas a partir dos anos 2000 essas pequenas vesículas (30 a 200 nm) envoltas por uma bicamada fosfolipídica passaram a realmente ser estudadas a fundo.1,2
Derivadas de corpos multivesiculares intracelulares, elas são liberadas por diferentes células em vesículas extracelulares e podem conter diferentes substâncias. Essas vesículas extracelulares são classificadas quanto a natureza, tamanho, pureza, ação, quantidade.1 Foram identificados GTPases, anexinas, CD63, CD81, CD9, proteínas de choque térmico (HSP60, 70 e 90) dentre outras.2
Dependendo da célula de origem, em geral essas estruturas podem conter proteínas, carboidratos, lipídios, ácidos nucleicos, citocinas. Desse modo, elas possuem tamanhos e funções variadas, conseguindo alterar a resposta biológica das células receptoras, tanto estimulando quando inibindo. É possível modular ações celulares como proliferação, diferenciação, migração e morte.2-4
A comunicação é feita com células adjacentes e também à distância, sendo que, à medida em que as células se tornam senescentes, ocorre uma mudança no número e na composição dessas estruturas, o que denota sua importância também no envelhecimento.
O papel dos EXM ainda não foi totalmente entendido. Eles já foram atrelados à fisiopatologia de doenças como câncer e doenças inflamatórias. Assim, os EXM podem se tornar ativos terapêuticos para medicina regenerativa e estética, desde prevenção de cicatrizes e hipercromias até rejuvenescimento e crescimento capilar.1,2,5
O ciclo capilar é um processo dinâmico e complexo que compreende a fase anágena de crescimento, catágena de regressão e telógena de queda.1,5
Sabe-se que as prostaglandinas influenciam o ciclo, uma vez que já foram identificados níveis altos de prostaglandina D2 e baixos de E2 por exemplo em pacientes com alopecia androgenética.6
Células mesenquimais progenitoras dos adipócitos tornam-se adipócitos maduros e passam a envolver o folículo durante a passagem da fase telógena para a anágena. Além disso são importantes para a proliferação celular após transplante capilar.1
A secreção de fatores de crescimento tipo FGF-5 produzidos pelas células da bainha externa ou o IGF-1 produzido pela célula da papila dérmica aumentam a proliferação folicular.1
Além disso, a ativação da via Wnt/ß-catenin também é fundamental para a manutenção do ciclo fisiológico e proliferação do folículo.5
Qualquer desregulação das vias de sinalização do ciclo capilar, seja por fatores ambientais, genéticos ou hormonais, pode levar a alopecia, uma condição que confere morbidade psicossocial ao paciente.4
Apesar das opções clínico-cirúrgicas atuais, o tratamento das alopecias ainda não é completamente satisfatório. Por isso, os EXM constituem uma possibilidade extremamente interessante.4,5
As células mesenquimais podem ser obtidas de vários tecidos e possuem alta capacidade de renovação e diferenciação.1 A interação entre células epiteliais e mesenquimais atua desde a diferenciação até a proliferação e migração das células foliculares por exemplo. Uma célula especializada de origem mesenquimal, a célula da papila dérmica (DP) regula a função, formação e crescimento do folículo, já que interfere na proliferação, migração e diferenciação das células da bainha externa (BE), cuja origem é epitelial.1,5
Os EXM de células DP podem promover a viabilidade das células DP, BE, células tronco foliculares, aumentam a expressão de fatores de crescimento e ativam cascatas que aceleram a passagem para a fase anágena e adiam a catágena. 2
Zhou e colaboradores conseguiram demonstrar o aumento da razão entre a fase anágena e catágena em ratos e estimular a proliferação, migração e expressão de B-catenina em células da BE utilizando EXM de cultura de células DP humanas saudáveis.7
Os exosomas derivados de cultura 3D de células da DP humanas aumentaram a porcentagem de células positivas para Ki67 em folículos pilosos cultivados e também a viabilidade de células da DP e células da BE, além de terem prolondado a fase anágena em ratos no estudo de Kwack e colaboradores.8
Yan e colaboradores identificaram mais de trinta RNA mensageiros expressos nos EXM de células da papila dérmica de cabra envolvidos na proliferação e diferenciação de células tronco folicular.9 Rajendran e colaboradores conseguiram demonstrar que EXM de células mesenquimais provocaram proliferação de células DP humanas e indução de VEGF e IGF-1.10 Também já foi identificada proliferação folicular in vivo a partir de EXM de células progenitoras de adipócitos evidenciados pela expressão de CD63, ALX1 e CD9 e levando também ao aumento da produção de VEGF e IGF-1.4
Nos estudos in vivo, os EXM são injetados e sua ação pode ser visualizada em documentação biográfica e mesmo em biópsias seriadas. Won e colaboradores obtiveram bons resultados em ratos tanto com a injeção quanto com a aplicação tópica de células tronco derivadas de adipócitos.11 Contudo, por mais promissor que seja o tema, mais estudos são necessários, uma vez que ainda existem muitas limitações em relação a identificação, isolamento e compreensão dos mecanismos de ação desses sinalizadores.
1 - Ha DH, Kim HK, Lee J, Kwon HH, Park GH, Yang SH, Jung JY, Choi H, Lee JH, Sung S, Yi YW, Cho BS. Mesenchymal Stem/Stromal Cell-Derived Exosomes for Immunomodulatory Therapeutics and Skin Regeneration. Cells. 2020 May 7;9(5):1157.
2 - Xiong M, Zhang Q, Hu W, Zhao C, Lv W, Yi Y, Wang Y, Tang H, Wu M, Wu Y. The novel mechanisms and applications of exosomes in dermatology and cutaneous medical aesthetics. Pharmacol Res. 2021 Apr;166:105490. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105490. Epub 2021 Feb 12. PMID: 33582246.
3 - Wall D, Meah N, Fagan N, York K, Sinclair R. Advances in hair growth. Fac Rev. 2022 Jan 12;11:1. doi: 10.12703/r/11-1. PMID: 35156098; PMCID: PMC8808739
4 - Wu J, Yang Q, Wu S, Yuan R, Zhao X, Li Y, Wu W, Zhu N. Adipose-Derived Stem Cell Exosomes Promoted Hair Regeneration. Tissue Eng Regen Med. 2021 Aug;18(4):685-691.
5 - Hu S, Li Z, Lutz H, Huang K, Su T, Cores J, Dinh PC, Cheng K. Dermal exosomes containing miR-218-5p promote hair regeneration by regulating ß-catenin signaling. Sci Adv. 2020 Jul 24;6(30):eaba1685.
6 - Johnstone MA, Albert DM: Prostaglandin-Induced Hair Growth. Surv Ophthalmol. 2002; 47 Suppl 1: S185–S202.
7 - Zhou L, Wang H, Jing J, Yu L, Wu X, Lu Z. Regulation of hair follicle development by exosomes derived from dermal papilla cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 500 (2018), pp. 325-332
8 – Kwack MH, Seo CH, Gangadaran P, Ahn BC, Kim MK, Kim JC, Sung YK. Exosomes derived from human dermal papilla cells promote hair growth in cultured human hair follicles and augment the hair-inductive capacity of cultured dermal papilla spheres. Exp. Dermatol., 28 (2019), pp. 854-857
9 - Yan H, Gao Y, Ding Q, Liu J, Li Y, Jin M, Xu H, Ma S, Wang X, Zeng W, et al. Exosomal Micro RNAs Derived from Dermal Papilla Cells Mediate Hair Follicle Stem Cell Proliferation and Differentiation. Int. J. Biol. Sci. 2019, 15, 1368–1382.
10 - Rajendran, R.L.; Gangadaran, P.; Bak, S.S.; Oh, J.M.; Kalimuthu, S.; Lee, H.W.; Baek, S.H.; Zhu, L.; Sung, Y.K.; Jeong, S.Y.; et al. Extracellular vesicles derived from MSCs activates dermal papilla cell in vitro and promotes hair follicle conversion from telogen to anagen in mice. Sci. Rep. 2017, 7, 15560.
11 - Won CH, Yoo HG, Kwon OS, Sung MY, Kang YJ, Chung JH, Park BS, Sung JH, Kim WS, Kim KH. Hair growth promoting effects of adipose tissue-derived stem cells. J Dermatol Sci. 2010 Feb;57(2):134-7.